BEYNE HEDEFLENDİRİLMİŞ İLAÇ TAŞIMA SİSTEMİ: TRUVA ATI MODELİ

Hacettepe Üniversitesi Nörolojik Bilimler ve Psikiyatri Enstitüsü ve Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji bölümleri tarafından Fransa ve İspanya ortaklıkları ile yapılan bir çalışmada kan-beyin bariyerini aşan nano teknoloji ürünü “Truva atları” üretildi. Bu yöntem sayesinde tüm nörolojik hastalıkların tedavisinde çığır açan bir uygulama için ön adımlar atılmış oldu.

Nörolojik hastalıklarda kullanılan ilaçların sadece yüzde 1’i kan-beyin bariyerini geçebiliyor. Bu hastalıkların tedavisi için önemli bir problem. Hacettepe’li bilim insanları tarafından, ilaçların kan-beyin bariyerini geçmesine yardımcı olan yeni bir yöntem tariflendi. Hacettepe Üniversitesi Nörolojik Bilimler ve Psikiyatri Enstitüsü’nden Doç. Dr. Yasemin Gürsoy Özdemir, konu ile ilgili Sağlık Dergisi Yazı İşleri Müdürü Esra Öz’e şunları söyledi: “Normal şartlarda kandan verilen ilaçların beyin dokusuna kan-beyin bariyeri nedeni ile geçmesi mümkün değil. Bariyer aslında beyni korur ve kanda bulunan her türlü maddenin beyine geçmesine izin vermez. Ancak bu durum ilaçlar açısından problem oluşturuyor. Listelenmiş ilaçlara baktığımızda yüzde 1’inden azı ancak bu bariyeri geçebiliyor. Bu da tedavi amaçlı ilaç kullanımında özellikle beyinle ilgili önemli bir problem oluşturuyor. Bu yüzden 3-4 yıl önce Amerika’da bir kurul toplandı ve acil olarak yeni yöntemlerin geliştirilip beyine etkin şekilde taşınması için araştırma yapılmasını tavsiye eden bir açıklama bu kurul tarafından yapıldı.”

Hedefe Ulaşan İlaçlar

Beyin dokusuna yüzde 1’den daha az oranda ilaç geçişine izin veren kan-beyin bariyeri üzerine yaptıkları çalışma hakkında Doç. Dr. Özdemir, “Sistemik bir ilacın beyin dokusuna geçmesi için kanda belli bir konsantrasyona ulaşması gerekiyor. Bu durum ilaca ait toksik etkilerin ortaya çıkmasına neden oluyor. Bulunan yöntem sayesinde yaşanan zorluklar minimuma inebilecek. Çünkü ilaç sadece beyin dokusunu hedeflendirildiği için kanda toksik seviyelere ulaşmadan etkin tedavi sağlanabilecek. Beyin dokusuna geçtikten sonra özellikle belli bir hücre çeşidine bağlansın diye ikincil bir hedeflendirme de yapabilirsiniz. Öyle olunca da beyinde sadece etki edeceği yerde etkisini gösterecektir” dedi.

“İskemik İnmede Beyne Hedeflenmiş İlaçlar Nano Kürelere Yüklenebiliyor”

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasotik Teknoloji bölümünde Prof. Dr. Yılmaz Çapan ve ekibi ile birlikte beyne hedeflendirilmiş nano küreler üzerinde çalıştıklarını belirten Doç. Dr. Özdemir, “Çalışmamızda, özellikle iskemik inmede beyne hedeflenmiş ilaçları nano kürelere yüklenerek taşınması üzerine çalışıyoruz. İspanya ve Fransa’da çalışmaya katılan bilim adamları var. Çalışmalarda beyne hedeflendirilmiş ilaçların kan-beyin bariyerini geçtikleri ve etkin bir şekilde beyin dokusunda koruyucu etkilerinin olduğunu deneysel modellerde Prof. Dr. Turgay Dalkara öncülüğünde gösterdik. Çalışmalarımız bu anlamda devam ediyor” diye konuştu.

Truva Atı ile Kan-Beyin Bariyerini Tanıyor

Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, özel nano partikül sistemi olan kürelerin beyinde kan-beyin bariyerini tanıyıp aslında “Truva atı” denilen sistem ile başarıldığını dile getiren Doç. Dr. Özdemir, “Kan-beyin bariyerinin taşıma sistemlerinin beyin dokusuna geçirdiği bazı maddelere benzer bir yapı oluşturduk. Truva atı gibi kan-beyin bariyerini tanıyıp beyin dokusuna nano küreyi geçirmesini sağlayan bir sistem. Nano küreler Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji bölümü ve, İspanya ile Fransa ortaklığı ile hazırlanıyor. Prof. Dr. Turgay Dalkara, ben ve Doç. Dr. Müge Yemişçi’den oluşan ekibimiz ile iskemi modeli oluşturuyoruz hayvanlarda bu modellerde farklı ilaçların değişik zaman periyotlarında felçli dokuda koruyucu etkilerini inceliyoruz.” diye konuştu.

İskemik İnmeye Truva Atı ile Çözüm Geliyor

“Truva atı” diye adlandırdıkları yöntemin İskemik inmede uygulanabildiğini kaydeden Doç. Dr. Özdemir, şunları söyledi: “İlk etapta etkisi daha önce bilinen bir ilaç olan Kaspaz inhibitörleri ile başladık. Çünkü normalde iskemik inme tedavisinde deneysel modellerde etkinliği bilinen bir inhibitör. Ancak kan veya sistemik yolla verildiğinde beyin dokusuna geçmiyor. Bu yüzden de intraserebro ventriküler yani beyin dokusuna direk enjekte etmek gerekiyor. Halbuki biz burada nano kürelere yükleyip beyin dokusuna hedeflendirdik ve daha önceki koruma miktarıyla karşılaştırdığımızda benzer etkinin oluştuğunu gördük. Bu şekilde sistemik verme olasılığı açılmış oldu. Beyin dokusuna direk enjekte edilmesi riskli bir yöntemdir. Sistemik yolla verildiğinde beyin dokusuna geçmesi için çok iyi bir yöntem ve değişik ilaçlar için de uygulanabilir. Bu yöntem diğer nörolojik hastalıkların tedavisinde başka ilaçlarla da uygulanabilir.”

TÜBİTAK’TAN ÖDÜLLÜ ÇALIŞMA

Felç oluşum mekanizmaları ve reperfüzyon hasarı üzerine yaptığı çalışmalar ile TÜBİTAK Teşvik ödülü alan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Yasemin Gürsoy Özdemir, ayrıca Harvard Üniversitesine bağlı Mass General Hospital “Neurovascular Regulation and stroke” laboratuarında migren üzerine yaptığı çalışmalar ile ilgili Sağlık Dergisine bilgi verdi.
1992 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Bölümünü kazanan Doç. Dr. Yasemin Gürsoy Özdemir, ihtisasından sonra Hacettepe Üniversitesi Temel Nörolojik Bilimler (Nöroscience) bölümünde doktora yaptı. Harvard Üniversitesine bağlı Mass General Hospital “Neurovascular Regulation and stroke” laboratuarında, Prof. Dr. Mike Moskowitz’in yanında doktora sonrası çalışmasını yapan Doç. Dr. Özdemir, halen Hacettepe Üniversitesinde hem Nörolojik Bilimler Enstitüsünde hem de Nöroloji Bölümünde görev yapmaktadır.

Nöroloji ihtisası yaparken felç mekanizmaları ile ilgilenen Doç. Dr. Özdemir, acile başvuran hastalar arasında inmeli vakaların en sık gelen vakalardan biri olduğunu ve tedavinin yok denecek kadar az olduğunu kaydetti. Son yıllara kadar felçli hasta geldiğinde müdahaleden çok tekrar felç getirmemesi doğrultusunda tedavi uygulandığını ifade eden Doç. Dr. Özdemir, doku trombolitik etkisi olan, “Plazminojen Aktivatörü” denilen bir maddenin piyasaya çıkması ile felç geçirdikten sonra ilk 3 saatte tıkalı damarın açılmasında faydalı olacak bir ilaç olarak akut tedavi için kullanıldığını belirtti. Felç denilen olayın beyne giden damarların tıkanması yada o damarda oluşan kanamadan kaynaklandığını ifade eden Doç. Dr. Özdemir, “Vücuttaki kan ve oksijeni en fazla kullanan dokulardan biri beyin dokusudur ve çok fazla enerji ihtiyacı vardır. Beyin damarları tıkandığında sinir hücreleri belli bir süre oksijensizliğe tahammül edebiliyor. Ancak daha sonrasında hücrelerin hasarlanmasına yönelik mekanizmalar başlıyor. Bu süre uzadıkça o hücreler geri dönüşümsüz olarak ölüyorlar. Tutulduğu yere göre felcin bölgesi değişiyor. Felç geçirdikten sonra hareketli hayata döndürmek, en büyük amacımız. Plazminojen aktivatörü sayesinde tıkalı beyin damarına ilk 3 saatte verildiğinde açılabileceğini ve oldukça faydalı, daha gecikmiş bir zamanda verildiğinde ise yeniden kan akımının sağlanması ile sırasında ortaya çıkan reperfüzyon hasarı gerçekleşerek iyileşme sürecini kısıtlıyor. Yapılan çalışmalarda ilk 6 saatte çalışmalar istenilen sonucu vermedi” dedi.

Felçte İlk 3 Saat Önemliİlk 3 saatten sonra damarlar açılsa da kan-beyin bariyeri denilen kan dokusundan beyine bazı istenmeyen maddelerin geçtiğini bildiren Doç. Dr. Özdemir, felçlerde ayrıca beyin kanaması olabildiğini bulduğunu dile getirdi. Doç. Dr. Özdemir, farelerde insanda da en sık karşılaşılan orta serebral arter (Arteria cerebra media) denilen damarın tıkanmasına dair bir iskemi modeli oluşturduklarını belirterek, bir süre tıkanan damar açıldıktan sonra ortaya çıkan reperfüzyon sırasında oluşan kan-beyin bariyeri bozukluğuna neden olan yapıları tespit ettiklerini kaydetti. Damar duvarında bulunan Nitrik oksit ile kandaki oksijenin etkileşime geçerek Süperoksit radikali oluşturduğunu hatırlatan Doç. Dr. Özdemir, bu iki bileşenden Peroksinitrit denilen reaktif radikal oluştuğunu, pek çok moleküle bağlanarak yapı ve fonksiyonlarını bozduğu bilgisini verdi. Peroksinitrit’in reperfüzyon hasarında çok önemli rolü olduğunu tespit ettiklerini ve Peroksinitrit yapımını ilaç tedavisiyle azaltıp engellenirse, gerçekten koruyucu bir önlem oluşturacağını ifade eden Doç. Dr. Özdemir, reperfüzyon hasarını azalttığını da tespit ederek, hangi hücreleri daha çok etkilediğine dair çalışmaların devam ettiğini anlattı.


Migrende etkili olan kortikal yayılan depolarizasyon dalgalarının patofizyolojisine yönelik çalışmalarda yaptığını söyleyen Doç. Dr. Özdemir, “Auralı Migrenin, göz önünde şimşek çakmaları, uçuşmalar veya gözde perdelenmeyle birlikte başlayan beraberinde veya arkasından ağrı ile giden migren formu” olduğunu belirtti. Auranın ise kortikal yayılan depolarizasyon dalgasından kaynaklanabileceğini söyledi. Migrendeki ağrının kortikal yayılan depolarizasyon dalgalarından kaynakladığını insan verilerinden de tespit ettiklerini ifade eden Doç. Dr. Özdemir, Amerika’da yapılan insan üzerinde görüntüleme çalışmasında, hayvanda olan kortikal yayılan depolarizasyon dalgasının eş değerinin insanda da gösterildiğini belirtti. Migren dışında bu dalganın felçli dokunun etrafında da oluştuğunu vurgulayan Doç. Dr. Özdemir, nöronların eksi 60-70 mili volt gibi belli bir membran potansiyelleri belli bir de aktiviteleri olduğunu dile getirdi. Depolarizasyon dalgasının, nöronların belli bir süre sessiz kalmasına sebep olduğunu vurgulayan Doç. Dr. Özdemir, depolarizasyon dalgasının beynin belli bir dokusundan başlayıp yayılma özelliği gösterdiğine dikkat çekti. Dalga sonrasında beyinde matriks proteazların aktive olduğunu ve bunların kan-beyin bariyerinin yıkıma neden olduğunu belirlediklerini söyleyen Doç. Dr. Özdemir, migren, felç, subaraknoid kanama gibi hastalıklarda kortikal yayılan depolarizasyon dalgalarının çevre dokuda nasıl bir hasara sebep olduğuna dair bulgular olduğunu kaydetti.

Kortikal Yayılan Depolarizasyon Dalgası Ölçüldü“Migrendeki kortikal yayılan depolarizasyon dalgasının etkilerini belirlemek için yapılan deneyde fareyi sterotoksik çerçeveye yerleştirip, anestezi altında kafatasında uyarmak istenilen yerler açılarak o bölgeye potasyum klorür, travma iğnesi veya elektriksel aktivite ile kortikal yayılan depolarizasyon dalgası oluşturarak, başka bir bölgeden de bunun yayıldığını inceledik. Elektro fizyolojik özelliklerini de kayıt altına alarak şiddetini ölçüyoruz” diyen Doç. Dr. Özdemir, belli sayıda depolarizasyon dalgasınını inceledikten sonra hayvanı belli süre yaşatıp, kan-beyin bariyerindeki hasarlanmayı tespit ettiklerini söyledi.